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Narkolepsie

1) Definition

Narkolepsie, im Volksmund auch “Schlafkrankheit” oder “Schlummersucht” genannt, gehört zur Gruppe der Schlafsüchte (Hypersomnien).
Sie ist eine Hypersomnie zentraler Ursache ohne Bezug zu schlafbezogenen Atmungsstörungen. Ihr liegt eine Störung der Schlaf-Wach-Regulation zu Grunde.

Es wird unterschieden in:
- Narkolepsie mit Kataplexie (auch klassische Narkolepsie genannt),
- Narkolepsie ohne Kataplexie (auch monosymptomatische Narkolepsie genannt) und
- sekundäre Narkolepsie (u. a. bei strukturellen Läsionen des Hypothalamus oder oberen Hirnstamms bei Ischämie, Tumor oder Neurosarkoidose).

Die klassische Narkolepsie ist eine neurologische Erkrankung und durch die Hauptsymptome exzessive Tagesschläfrigkeit und Kataplexien charakterisiert.
Betroffen sind der Wachzustand, NREM- und REM-Schlaf und deren Übergänge mit entsprechend vielschichtigen Symptomen.
Auffällig sind die für die Erkrankten imperativen Einschlafattacken, zu denen es im Rahmen der exzessiven Tagesschläfrigkeit während des Tages kommen kann, und Kataplexien, bei denen der teilweise oder auch vollständige Verlust der Muskelspannung (Tonusverlust) – ausgelöst durch starke Emotionen und bei vollem Bewusstsein – Stürze verursachen kann.
Oft ist zudem der Nachtschlaf durch hartnäckige Durchschlafstörungen nicht erholsam und zur Schläfrigkeit im Sinne von Einschlafneigung kommt Schlafmangel.

 

2) Verbreitung und Häufigkeit

In Deutschland leiden Schätzungen der Deutschen Gesellschaft für Schlafmedizin (DGSM) zufolge ca. 30.000 Menschen unter dieser Erkrankung (Prävalenz: ca. 26-50/100.000 bei einer hohen Dunkelziffer). Nach Expertenmeinungen sind davon nur ca. 4.000 Menschen diagnostiziert und therapiert.

Hinsichtlich des ersten Auftretens der Symptome gibt es einen Mittelwert um das 25. Lebensjahr bei einer Häufung um das 15. und um das 35. Lebensjahr, wobei die Erkrankung in jedem Lebensalter auftreten kann. Auch Kinder sind davon betroffen. Erste klinische Symptome treten jedoch selten vor der Pubertät auf.

Dabei verschiebt sich die Symptomatik mit zunehmendem Alter meist von bevorzugt kataplektischen Erscheinungen in der Jugend zu vermehrtem Schlafdrang im fortgeschrittenen Alter. Männer sind geringfügig häufiger betroffen als Frauen. Exakte epidemiologische Daten fehlen dazu allerdings.

 

3) Ursachen der Narkolepsie

Die Ursachen (Ätiologie) der idiopathischen Narkolepsie sind unbekannt. Untersuchungen lassen die Hypothese immer wahrscheinlicher werden, dass Zentren im Gehirn beteiligt sind, die für die Steuerung des Wach-Schlaf-Rhythmus zuständig sind (Hypothalamus, Nucleus suprachiasmaticus). Neuere Ergebnisse weisen auf einen Verlust der sogenannten Hypocretin/Orexin-Zellen im Hypothalamus hin, sowie auf einen Verlust an grauer Substanz im Nucleus accumbens.

Menschen mit Narkolepsie zeigen entweder gar keine oder nur eine sehr geringe Konzentration von Hypocretin im Gehirn. Inzwischen werden die Namen der Neuropeptide Hypocretin-1 und Hypocretin-2 nicht mehr so häufig verwendet, statt dessen die Namen Orexin-1 bzw. Orexin-2.

Die Narkolepsie weist sehr hohe Assoziationen zu einigen HLA-Allelen auf. Eine erbliche Komponente wird deshalb in der Forschung diskutiert, da etwa 88-98 % der Erkrankten mit Kataplexien das Allel** HLA-DQB1*0602** tragen (d. h. einen bestimmten Blutfaktor auf den Leukozyten aufweisen, der in der Gesamtbevölkerung nur bei etwa 25 % aller Menschen zu finden ist).

Weitere HLA-Allele korrespondieren ebenfalls mit der Narkolepsie (DRB1*1501, DRB5*0101,DQA1*0102), jedoch mit einer geringeren Häufigkeit. Nicht der Blutfaktor selbst scheint ursächlich zu sein. Vielmehr ist sein Genlocus dem des Gens der hypothetischen Narkolepsieursache wahrscheinlich nahe benachbart. Bei HLA-DQB1*0602-negativen Patienten findet sich gehäuft HLA-DQB1*0301. Dies korreliert mit einer Häufung von Teilsymptomen der Narkolepsie bei Familienmitgliedern der Erkrankten.

Nach einer im Jahr 2009 veröffentlichten genomweiten Assoziationsstudie handelt es sich bei der Narkolepsie möglicherweise um eine Autoimmunerkrankung.

Patienten mit Narkolepsie/Kataplexie haben häufig Veränderungen in dem Rezeptor, mit dessen Hilfe T-Zellen potenzielle Angreifer erkennen.

Einige Fälle von Narkolepsie wurden offenbar durch die Schweinegrippe-Impfung ausgelöst. Weltweit sind bei 31 Millionen verabreichten Dosen des Impfstoffes (Stand: Januar/Februar 2011) hunderte Fälle von Narkolepsie in Verbindung mit der Pandemrix-Impfung aufgetreten, vor allem bei Kindern und Jugendlichen im Alter von vier bis 19 Jahren. In Deutschland gibt es ca. 80 Verdachtsfälle. Ursache hierfür ist wahrscheinlich die molekulare Mimikry, da bei entsprechender genetischer Veranlagung der Impfstoff mit dem Neurotransmitter Hypocretin (Orexin) verwechselt werden kann. Dies bringt dann den Schlafrhythmus im Gehirn durcheinander und löst die Narkolepsie aus.

 

4) Symptome
Entsprechend der klinischen Symptome wurde durch die Arbeiten der Forscher Yoss und Daily der Begriff der “narkoleptischen Tetrade”geprägt.
Dieser steht für die Kombination aus

4.1)  exzessiver Tagesschläfrigkeit,

4.2)Kataplexien,

4.3)Schlaflähmungen und

4.4)hypnagogen Halluzinationen.

Exzessive Tagesschläfrigkeit liegen bei etwa 95 % der Patienten vor, Kataplexien bei etwa 90 % der Patienten, Schlaflähmungen bei etwa 40–50 % der Patienten und hypnagoge sowie hypnopompe Halluzinationen bei etwa 40–50 % der Patienten. Alle vier Symptome der vollständigen Tetrade betreffen jedoch nur 15-30 % der Patienten.

Daneben können weitere Symptome wie gestörter Nachtschlaf mit vielen Unterbrechungen und langen Wachliegezeiten und automatische Handlungen und Begleiterscheinungen wie ein erhöhter BMI (“Body Mass Index”) und als Folge der Tagesschläfrigkeit Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen auftreten.

Die Symptomatik ist individuell sehr verschieden. Kaum ein Narkoleptiker weist alle Symptome in voller Ausprägung auf, in ihrer Ausprägung zwischen den verschiedenen Symptomen unterliegt die Narkolepsie großen individuellen Schwankungen. Meist lassen sich geringfügige Ausprägungen der übrigen Symptome erst bei sehr eingehenden Untersuchungen nachweisen. Schwierig ist es, eine Narkolepsie ohne Kataplexien zu diagnostizieren, da sie nur schwer von anderen Hypersomnien zu unterscheiden ist. Die uneinheitliche Symptomatik dürfte mit ursächlich für eine geringe Zahl gesicherter Diagnosen und einer hohen vermuteten Dunkelziffer sein.

Überdies kommen bei Narkoleptikern vermehrt weitere Schlaferkrankungen wie Non-REM (“Rapid Eye Movement”) und REM Parasomnien, Restless-Legs-Syndrom und schlafbezogene Atemstörungen vor.

Etwa 70 % der Betroffenen geben an, nachts regelmäßig nicht durchschlafen zu können und etwa 30 % stehen auf, um etwas zu essen oder anderen Aktivitäten nachzugehen. Bewegungen im Schlaf und die damit verbundene Aktivierung des ZNS (Arousal) tragen zur Fragmentierung des Schlafes bei Patienten mit Narkolepsie mit Kataplexie bei. Es kommt sowohl im REM-Schlaf als auch im NREM-Schlaf zu mehr und länger andauernden Bewegungen, an denen auch mehr Regionen des Körpers beteiligt sind.

4.1) Exzessive Tagesschläfrigkeit
Das Symptom Schläfrigkeit, wegen seiner Ausprägung oft auch exzessive Tagesschläfrigkeit genannt, ist von Müdigkeit im Sinne von zu wenig Schlaf abzugrenzen. Trotz ausreichenden Schlafs besteht ganztägig eine Einschlafneigung. Die Tagesschläfrigkeit verändert sich dabei zirkadian-rhythmisch und in Abhängigkeit von Monotonie.

Die ständig gefühlte Schläfrigkeit führt bei sich bietender Gelegenheit zum Schlaf, auch in Situationen, bei denen ein Gesunder nicht einschlafen würde.

Daneben triggern bestimmte monotone Situationen (wie Zugfahrten, Vorträge) bei manchen Betroffenen unwiderstehlich plötzliches Einschlafen, auch imperative Einschlafattacken genannt. Die Schlafdauer beträgt bei Einschlafattacken gewöhnlich zwischen wenigen Sekunden bis etwa 20 Minuten. Vorbotensymptome wie Doppelbilder treten nur bei manchen Patienten auf. Episoden ungewollten Einschlafens können sich durchaus mehrfach täglich wiederholen, werden zumeist als erholsam empfunden, schränken aber die Leistungsfähigkeit und das soziale Leben der Betroffenen ein.

Für die Schläfrigkeit werden entsprechend der ICSD (International Classification of Sleep Disorders) drei Schweregrade unterschieden. Kriterien sind die Häufigkeit der unbeabsichtigten Einschlafepisoden, der Grad der Aktivität beim Eintritt und die der Situation angemessene Aufmerksamkeit sowie die Auswirkungen. Ergänzend werden zu erwartende Ergebnisse im Multiplen Schlaflatenztest aufgeführt. Der Grad milde Schläfrigkeit steht für Einschlafepisoden in Ruhephasen und in passiven Situationen (wie Fernsehen, als Beifahrer im Auto), die nicht unbedingt täglich auftreten und den Betroffenen kaum einschränken. Mittelschwere Schläfrigkeit wird bei täglichem Einschlafen bei geringer körperlicher Aktivität in Situationen, die ein Mindestmaß an Aufmerksamkeit erfordern auch in der Öffentlichkeit (wie bei Konzertbesuchen, als Zuhörer bei Vorträgen oder in Arbeitssitzungen) angenommen. Es kommt zur Beeinträchtigung der sozialen oder beruflichen Funktion. Von schwerer Schläfrigkeit ist bei täglichen Einschlafattacken auch in aktiven Situationen (wie während des Essens, als Autofahrer, beim Gehen, im direkten Gespräch mit einem Gegenüber) auszugehen. Die sozialen oder beruflichen Beeinträchtigungen sind erheblich. Bei schwerer Schläfrigkeit besteht ein stark erhöhtes Unfall- und Verletzungsrisiko.
Die Tagesschläfrigkeit tritt oft isoliert als erstes Symptom in Erscheinung.

4.2) Kataplexie
Unter Kataplexien versteht man den affektiv ausgelösten, plötzlichen und vorübergehenden Kontrollverlust (Tonusverlust) über die Haltemuskulatur ohne Bewusstseinstrübung. Am häufigsten betroffen ist die mimische und bilateral die Nacken- und Kniemuskulatur. Glatte Muskulatur, respiratorische Muskulatur und Zungen-Schlund-Muskulatur sind jedoch nie beteiligt. Zu beobachten sind Ausprägungen vom kurzen Erschlaffen der Mimik über eine verwaschene Sprache, dem Fallenlassen von Gegenständen, dem Einknicken in den Knien bis hin zu kompletten Stürzen. Der Zustand dauert wenige Sekunden an und endet schlagartig. Eine Dauer von bis zu einer halben Stunde kommt vor, eine Dauer von Stunden und länger wird beim plötzlichen Absetzen antikataplektischer Medikamente beobachtet und Status cataplecticus genannt. Die Frequenz variiert erheblich und in Abhängigkeit von den affektiven Auslösern. Zu diesen affektiven Auslösern gehören Freude, Lachen, Scham, Begeisterung, Ärger, Erregung oder Schreck, allgemeiner ausgedrückt starke Emotionen. Wenn Lachen der Auslöser ist, wird auch von Lachschlag gesprochen.

4.3) Schlaflähmungen
Bei der Schlafparalyse, auch Schlaflähmung genannt, handelt es sich zunächst um einen natürlichen Vorgang der Schlafphase REM-Schlaf, dessen Aufgabe darin besteht, die Umsetzung von Trauminhalten in reale Muskelbewegungen zu verhindern. Die Schlafparalyse wird in der Regel nicht bewusst erlebt, da sie beim Aufwachen ohne Verzögerung beendet ist.

Wenn die Schlaf-Wach-Regulation gestört ist, verwischen die Grenzen zwischen Schlaf- und Wachheit. Es kommt zur Dissoziation der Zustände Schlaf und Wach, die ansonsten exakt getrennt sind. Dadurch kann die eigentlich an eine Schlafphase gebundene Schlaflähmung am Übergang vom Wachsein zum Schlafen (hypnagoge Form, also zu früh eingeschaltet) oder am Übergang vom Schlafen zum Wachsein (hypnopompe Form, also zu spät ausgeschaltet) auftreten und zur vorübergehenden Unfähigkeit, Bewegungen auszuführen, zu sprechen oder gar willentlich aufzustehen, führen. Der Zustand tritt bevorzugt in Rückenlage auf.

Wie im REM-Schlaf betrifft die Muskel-Atonie auch die Atemhilfsmuskulatur. Nicht betroffen sind Zwerchfell und Augenmuskulatur. Die Schlafparalyse ist nicht vital bedrohlich, wobei das Gefühl der Atemnot und der Schwere auf der Brust jedoch erschreckend wirken. Der Betroffene nimmt seine Umgebung wahr, kann sich allerdings kaum bemerkbar machen.

Der Zustand dauert im Regelfall wenige Minuten und endet spontan. Durch externe Trigger wie Berühren kann die Schlafparalyse früher beendet werden. Das wiederholte Auftreten in Serie ist möglich. Das Symptom ist nicht an den Nachtschlaf gebunden, sondern kann auch vor oder nach zusätzlichen Schlafepisoden des Symptoms exzessive Tagesschläfrigkeit auftreten.

Gerade in der ersten Zeit werden diese Episoden auf den Betroffenen erschreckend wirken, was durch die häufig zusätzlich auftretenden Halluzinationen noch erschwert wird. Ohne entsprechende Aufklärung kommt bei den Betroffenen die Sorge hinzu, dass eine psychische Erkrankung vorliegen oder vermutet werden könnte, was zum Verschweigen des Symptoms und damit zu weiteren Belastungen führen kann.

Als Bewältigungsstrategien kommen das Vermeiden der Rückenlage und das Konzentrieren auf den Versuch, während des Zustands ein Körperteil zu bewegen oder die Augen zu rollen oder mittels Stöhnen den Partner zu alarmieren, der den Betroffenen durch einfaches Berühren aus dem Zustand erlösen kann, in Betracht. Eine spezifische medikamentöse Behandlung dieses REM-Schlaf assoziierten Symptoms erfolgt nicht, es wird zusammen mit Halluzinationen und Kataplexien behandelt.

Schlafparalyse ist kein für die Narkolepsie spezifisches Symptom. Isolierte Schlaflähmungen können sporadisch (bei ca. 6 % der Bevölkerung mindestens einmal im Leben) oder mit familiärer Häufung auch ohne Narkolepsie auftreten.

4.4) Hypnagogeund hypnopompeHalluzinationen
Wie auch die Schlafparalyse kann das Symptom sowohl beim Einschlafen(hypnagoge Form und so in der narkoleptischen Tetrade enthalten) als auch beim Aufwachen (hypnopompe Form) auftreten. Die Halluzinationen sind überwiegend visuell, kommen aber auch taktil oder auditive vor und äußern sich als oft komplexe und äußerst realistische Trug- und Traumwahrnehmungen (Personen in filmähnlichen Szenen, Körperschema-Störungen). Nach der Episode gelingt es den Betroffenen, den Inhalt als irreal einzuordnen.

Diese Sinnestäuschungen sind nicht an den Nachtschlaf gebunden, sondern können auch vor oder nach zusätzlichen Schlafepisoden des Symptoms exzessive Tagesschläfrigkeit oder im Zusammenhang mit Kataplexien auftreten. Hinsichtlich der Wirkung dieser Halluzinationen auf die Betroffenen, die das als sehr wirklichkeitsnah erleben und ihrer Ängste und Befürchtungen gelten die Ausführung unter Schlafparalyse.

Eine spezifische medikamentöse Behandlung dieses REM-Schlaf assoziierten Symptoms erfolgt nicht, es wird zusammen mit Schlafparalyse und Kataplexien behandelt.

Schlafbezogene Halluzinationen sind kein für die Narkolepsie spezifisches Symptom.

4.5) Beeinträchtigter Nachtschlaf durch abnormen Schlafrhythmus
Ein weiterer Symptomkreis besteht in einem abnormen Schlafrhythmus (beispielsweise vier Stunden wach, vier Stunden Schlaf und so weiter tags und nachts), sowie in verschobenen REM-Phasen (Traumschlaf-Phasen), die untypisch dem traumlosen Schlaf vorausgehen. Dadurch können beim Einschlafen Wach- und Traumvorstellungen vermischt werden und zu sogenannten hypnagogenen (dem Schlaf vorausgehenden) Halluzinationen führen.

Der nächtliche Schlaf ist auch dann gestört, wenn der Betroffene den üblichen Bettrhythmus einhält. Nächtliche Schlafprofile zeigen einen zerrissenen, fragmentierten Schlaf, der die beim Gesunden üblichen etwa 90-minütigen Schlafzyklen nur ansatzweise erkennen lässt. Auffallend ist, dass sich über mehrere Nächte kein einheitliches Muster erkennen lässt und dass die REM-Phasen untypisch der traumlosen Schlaf-Phase (NO-REM) vorausgehen. Die Betroffenen empfinden den Schlaf oft als wenig erholsam.

Beim gesunden Menschen persistiert der ca. 90-minütige Aktivitätsrhythmus der Schlafphasen auch während der Wachzeit als Rhythmus wechselnder geistiger und körperlicher Leistungsfähigkeit. Entsprechend zerfällt diese Regelmäßigkeit beim Narkoleptiker während der Wachphase. Darin liegt möglicherweise die Verbindung zur erhöhten Tagschläfrigkeit der meisten Narkolepsiepatienten.

4.6) Automatisches Verhalten
Das automatische Verhalten gehört zu den NREM-assoziierten und unspezifischen Symptomen, wird jedoch bei den Diagnose-Kriterien der ICSD mit aufgeführt. Beim automatischen Verhalten wird eine Handlung (wie Schreiben, Autofahren, Kochen) in schlafähnlichem Zustand stereotyp fortgeführt. Die Reaktion auf äußere Reize ist verzögert, Wahrnehmung, Erinnerung und Dauerleistung sind beeinträchtigt und das Ergebnis ist oft fehlerhaft. Während dieser Zeit besteht ein stark erhöhtes Unfallrisiko. Starke Schläfrigkeit und fehlende Gelegenheit zum Schlaf fördern das Auftreten des automatischen Verhaltens. Automatisches Verhalten wird bei etwa 20 % der Narkolepsie-Patienten beobachtet.

 

5) Diagnostik
Als diagnostische Maßnahmen werden eine gezielte Erfassung der Krankengeschichte (Anamnese) durch den Arzt, die Dokumentation durch verschiedene Schlaffragebögen wie der Epworth Sleepiness Scale (ESS) und -tagebücher sowie Untersuchungen mittels Polysomnographie und Multiplem Schlaflatenztest (MSLT) durchgeführt.
Im Einzelfall kann eine Bestimmung des Orexin-Spiegels im Hirnwasser oder eine HLA-Typisierung erfolgen, was insbesondere bei differenzialdiagnostischen Unklarheiten empfohlen wird.

Beim MSLT wird eine verkürzte Einschlaflatenz unter 8 Minuten und verfrühtes, mindestens in 2 Fällen zu beobachtendes Auftreten von REM-Schlaf (Sleep-Onset-REM, SOREMP) bei 5 Durchgängen erwartet. Allerdings zeigen etwa 20 % der Patienten keinen zweimaligen SOREM, werden also „falsch negativ“ erkannt. Daneben wird SOREM auch bei Gesunden festgestellt.

Bei der Auswertung des MSLT hinsichtlich Einschlaflatenz und SOREMP zeigen ungefähr 15 % der Narkoleptiker mit Kataplexie ein normales oder grenzwertiges Ergebnis, bei älteren Patienten (ab 36 Jahre) sind es sogar etwa 25 %.

 

6) Therapie der Narkolepsie
Die Narkolepsie ist nach dem heutigen Kenntnisstand eine lebenslang andauernde Erkrankung ohne erhöhte Mortalität.

Die einzelnen Symptome treten pro Patient und im Verlauf mit variabler Intensität auf. Die Behandlung ist abhängig von den führenden Symptomen und den dadurch verursachten Beeinträchtigungen.

Nach der „Leitlinie S 2 – Nicht erholsamer Schlaf“ der Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM) reichen nichtmedikamentöse Copingstrategien zur angemessenen Unterdrückung der Symptome in den wenigsten Fällen aus. Zusätzlich muss eine medikamentöse Behandlung erfolgen. Mit Stimulanzien wird die Schläfrigkeit, mit Antidepressiva werden die Kataplexien, Halluzinationen und Schlaflähmungen behandelt.

6.1) Nichtmedikamentöse Maßnahmen
Nach den Leitlinien der deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) kommen als nichtmedikamentöse Maßnahmen folgende verhaltensmodifizierende Maßnahmen in Betracht:

  • Bewältigungsstrategien, also Einrichtung von Lebensabläufen entsprechend den spezifischen Symptomausprägungen (z. B. Vermeidung von Triggersituationen für Kataplexien oder Zwangsschlaf)

  • Schlafhygiene

  • Individuell angepasste Tagschlafepisoden

6.2) Medikamentöse Maßnahmen
Die Tagesmüdigkeit kann durch Wirkstoffe wie Modafinil und Methylphenidat teilweise gemildert werden. Kataplexien/Schlaflähmungen können je nach Patienten mit trizyklischen Antidepressiva (Clomipramin) oder neueren Produkten wie Fluoxetin, Reboxetin, Venlafaxin oder anderen Serotonin-Wiederaufnahmehemmern behandelt werden.

Im Jahre 2005 wurde der Wirkstoff Natriumoxybat für die Behandlung der Kataplexie bei erwachsenen Patienten mit Narkolepsie in der gesamten Europäischen Union zugelassen. Natriumoxybat ist ein Schlafmittel, das nach mindestens zweiwöchiger Anwendung im Symptombereich der Narkolepsie, insbesondere bei den Kataplexien, nachweisbare Wirkungen zu zeigen beginnt.

Seit Marz 2016 ist der Wirkstoff Pitolisant für die Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie bei Erwachsenen zugelassen. Pitolisant blockiert Histamin-H3-Rezeptoren im Gehirn und verstärkt die Aktivität der Histamin-Neuronen, die eines  der wesentlichen Systeme zur Erhaltung des Wachzustands sind. Pitolisant bewirkt eine Abnahme der Tagesschläfrigkeit und verringert signifikant die Kataplexiefrequenz.
Klinische Studien bei über 1.000 Patienten haben gezeigt, dass es besser verträglich ist als frühere Behandlungsoptionen.
Pitolisant wirkt auch auf andere Narkolepsiesymptome wie etwa die Häufigkeit von Halluzinationen und  verbessert die gefühlte Lebensqualität der Patienten. Im Gegensatz zu Psychostimulanzien wirkt es nicht zentral erregend und hat keinen Einfluss auf das bei Abhängigkeitsphänomenen beteiligte Belohnungssystem (Nucleus Accumbens).